Команда с участием нобелевского лауреата разработала «синтетические молекулярные ножницы», подтвердив их эффективность в сравнении с природными аналогами в клетках человека, растений и бактерий
Наука и космос243 минуты назад
Исследователи использовали искусственный интеллект для создания синтетических белков системы редактирования генома CRISPR, которые более эффективно разрезают ДНК по сравнению с естественными аналогами. Результаты работы, в которой принимала участие нобелевский лауреат 2020 года по химии Дженнифер Даудна из Калифорнийского университета в Беркли, были опубликованы в научном журнале Science.
Разработанная технология позволяет выйти за пределы естественной эволюции и создавать искусственные ферменты для использования в медицине и сельском хозяйстве.
Классические системы CRISPR используют гидовую РНК, которая направляет фермент-нуклеазу к определённой последовательности ДНК для удаления или вставки генетического материала. Как отметил молекулярный биолог из Цюрихского университета в Швейцарии Сорен Лиенкамп, не участвовавший в проекте, «работа объединила проектирование с помощью ИИ и РНК-направляемые нуклеазы. Если CRISPR открыл доступ к редактированию ДНК по запросу, то ИИ-проектирование белков позволяет придавать молекулам совершенно новые свойства».
Наиболее распространённые нуклеазы, такие как Cas9 и Cas12, были заимствованы у бактерий, где они служат для защиты от вирусов. Ручная модификация таких белков крайне сложна, поскольку фермент должен последовательно принимать строго определённые формы. Попытки изменить структуру часто приводят к созданию нефункциональной молекулы, а перебор вариантов вручную требует проведения тысяч экспериментов.
Чтобы преодолеть это ограничение, специалисты сосредоточили внимание на синтетических версиях нуклеаз TnpB — компактных предшественников белка Cas12. Учёные использовали модель обратной свёртки белков (алгоритм, который подбирает аминокислотную последовательность под заданную форму) и объединили её с эволюционными ограничениями. Модели передали итоговую пространственную конфигурацию TnpB, запросив сгенерировать изменённые последовательности ДНК, которые сохраняли форму белка.
В результате работы алгоритмов были созданы тысячи вариантов синтетических белков, получивших название SynTnpB. Высокопроизводительный скрининг кандидатов показал, что полученные искусственные нуклеазы не только сохранили свою функциональность, но и превзошли активность естественного типа в клетках бактерий, растений и человека.
Исследование структуры наиболее изменённого варианта с использованием метода криоэлектронной микроскопии (метода получения снимков замороженных молекул) продемонстрировало, что проектирование с помощью искусственного интеллекта обеспечило дополнительные стабилизирующие контакты между интерфейсами РНК и ДНК в различных пространственных состояниях нуклеазы.
Разработанная стратегия подтвердила возможность создания не существующих в природе РНК-направляемых нуклеаз и активных связывающих молекул нуклеиновых кислот. Этот метод расширил проектируемое белковое пространство и продемонстрировал путь к получению эффективных редакторов генов без ограничений естественной эволюции.
Darth SaharaИсточники:ScienceНаука и космос2Искусственный интеллектБиотехнологииДНКМолекулярная биологияРедактирование геномаСистема CRISPR43 минуты назад
Источник